Il y a cinq ans, Carl Johnson a échappé aux pressions de la vie à Los Santos, San Andreas ... une ville déchirée par les gangs, la drogue et la corruption. Où les stars de cinéma et les millionnaires font de leur mieux pour éviter les marchands et les gangbangers.

Maintenant, c'est le début des années 90. Carl doit rentrer à la maison. Sa mère a été assassinée, sa famille s'est effondrée et ses amis d'enfance se dirigent tous vers la catastrophe.

À son retour dans le quartier, un couple de flics corrompus le condamne pour homicide. CJ est obligé de faire un voyage qui le mène à travers tout l'État de San Andreas, pour sauver sa famille et prendre le contrôle des rues.